Sci Adv：靶向作用新型分子机制或有望修复癌细胞中损伤的DNA

DNA修复功能异常是癌症发生的关键驱动因素，理解癌细胞中DNA修复功能失调背后的分子机制对于癌症的发生和开发新型疗法至关重要。近日，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“EZH2 directly methylates PARP1 and regulates its activity in cancer”的研究报告中，来自美国西北大学等机构的科学家们通过研究发现了前列腺癌细胞中DNA修复功能障碍背后的新型分子机制，这一研究发现有望指导科学家们开发新型靶向性疗法来治疗对当前标准疗法耐受的前列腺癌患者。

DNA损伤是由多种细胞内和胞外压力因素所引起的细胞发生的一种自然现象，然而，如果没有进行修复的话，这种损伤就会导致基因突变发生，从而导致包括癌症在内的不同疾病的发生。这项研究中，研究人员研究了多种人类前列腺癌细胞系，结果发现，EZH2蛋白能直接甲基化并调节聚（ADP-核糖）聚合酶-1（PARP1）的活性，PARP1是参与DNA修复的必要酶类，EZH2是一种实体瘤中已知的癌基因，其也被识别为一种特殊的转录抑制因子。

研究人员发现，EZH2所介导的甲基化具有双重作用，一方面其能抑制PARP1的催化活性剂相关的DNA损伤修复；另一方面，其还能保护细胞在DNA损伤形成过程中免于过度消耗烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide），这是一种对于细胞代谢非常重要的辅酶。此外，研究人员指出，EZH2所介导的甲基化在一定程度上能通过损伤PARP1 和E2F1基因（已知在癌细胞中会高度表达）之间的相互作用以及E2F1转录因子的活性，从而调节PARP1的转录和致癌活性。

EZH2能直接与PARP1相互作用并抑制PARP1的催化活性

这些研究发现揭示了EZH2如何在受损DNA修复和癌症进展期间直接调节PARP1的活性，而这一研究发现基于此前科学家们的研究结果；此外，本文研究结果还表明，同时靶向作用EZH2和PARP1或许能作为一种潜在的治疗性手段，从而治疗对PARP1抑制剂产生耐受性的癌症患者。研究者Cao说道，EZH2和PARP1抑制剂能协同作用从而抑制前列腺癌的生长，因此我们必须同时针对它们从而使得患者达到最佳的治疗效果。

如今，PARP1抑制剂已经被FDA批准用于治疗多种不同类型的癌症，包括乳腺癌和前列腺癌，但其仅能用于同源重组缺陷的癌症类型，比如BRCA1和BRCA2突变的癌症等。因此，目前科学家们正在努力研究试图寻找更为广泛的方法在不同类型的癌症中使用PARP1抑制剂，而这就是为何他们考虑EZH2和PARP1组合的重要性。综上，本文研究揭示了在DNA损伤修复和癌症进展过程中EZH2的功能微调PARP1活性背后的分子机制，这就为联合靶向作用EZH2和PARP1从而治疗癌症提供了一定的理论依据。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

QINGSHU MENG,JIANGCHUAN SHEN,YANAN REN, et al. EZH2 directly methylates PARP1 and regulates its activity in cancer, Science Advances (2024). DOI:10.1126/sciadv.adl2804